第二次长沙会战期间。为配合第九战区保卫长沙，第六战区大举反攻鄂西重镇宜昌，郑洞国则奉命以偏师抄袭敌后方交通，阻敌增援。
他以一部兵力乘夜于荆州东南悄悄渡过长江，突袭沙市。日军猝不及防，被迫将兵力龟缩城内固守。郑洞国乘机率军主力渡江出击，一举攻占后港，并将汉宜公路彻底破坏，同时在襄河上截击敌水上交通，不仅消灭了大批日军，更使日军后方交通线彻底断绝了很长时间，有力地支援了战区主力围攻宜昌的战斗。其高超的指挥艺术、大胆的作战行动，使当时的战区司令长官陈诚将军大为赞赏。
43年初，郑洞国受命担任中国驻印军新1军军长。该军最初是由1942年春中国远征军入缅作战失利后退入印度的新38师、新22师组成的，以后又由国内空运补充了大批兵员，当时均驻在位于印度加尔各答西北的兰姆珈营地，接受美军的装备和训练，为尔后反攻缅北，打通滇缅国际交通线做准备。
根据重庆军委会的指示，郑洞国赴印的主要使命是，协调盟军人员同中国官兵的关系，团结部属，维系部队士气，确保缅北反攻战役的胜利。
当时中国军队与盟国之间关系甚为紧张，美国人傲慢的做法和对中国的无礼令中国军队很是不满。郑洞国到任后，从抗战大局出发，一方面安抚军心，积极增进中美官兵间的相互理解和友谊;另一方面则注意维护国家尊严，对于盟方某些损害中国民族利益的过分要求和做法，进行坚决而策略的抵制。
由于盟方有识之士和郑洞国等中国将领的共同努力，不仅使驻印官兵与美军人员之间一度比较紧张的关系缓和了下来，还使双方的合作氛围日益融洽。
重庆军委会对于郑洞国在驻印军期间发挥的良好作用曾深表满意，一再给予褒奖，史迪威将军也多次称赞郑洞国等中国将领的爱国精神和温文尔雅的道德修养。
44年8月，中国驻印军的新38师、新22师，与反攻战役开始后陆续空运到印缅地区的新30师、第14师、第50师，奉命编为新1军和新6军，美国将领史迪威仍任驻印军总指挥(10月以后由索尔登将军接任)，并成立副总指挥部，郑洞国升任副总指挥。
数月后，因国内战局吃紧，新6军奉调回国，新1军则继续前进，先后攻克了敌重兵防守的重镇八莫、南坎、芒友，于1945年1月下旬与中国滇西远征军会师于中国边境城市畹町。
至此，中印公路全线打通。3月底，新1军又相继占领贵街、新维、腊戍、细包等要点，全部肃清了中印公路沿线及周围地区的日军，历时一年半的缅北反攻战役乃告结束。
缅北反攻战役的胜利不仅是中国抗日战争的重要组成部分，也是世界反法西斯战争的重要组成部分，对世界反法西斯战争取得胜利起到了重要的作用。
当世界反法西斯战争进入最后阶段时期，国民党决定召开第六次全国代表大会。郑洞国奉命回国参加会议。在昆明转机时，郑洞国一行受到了昆明各界的热情款待;到达重庆时，冯玉祥将军亲自主持了有重庆各界出席的盛大仪式，庆祝缅北反攻战役取得的伟大胜利，欢迎郑洞国回到重庆。
蒋介石、何应钦等也分别召见郑并设宴款待，对他的工作和驻印将士的英勇作战给予高度评价，并授予郑洞国青天白日勋章，晋升陆军中将。
在5月5日至21日召开的国民党六大上，郑洞国还被选为中央候补执行委员。抗日战争胜利后，被任命为第3方面军副司令长官。
9月初，郑洞国随第3方面军司令官汤恩伯等抵沪，接收上海、南京。不久又赴南京，参加了由何应钦将军主持的受降仪式，亲眼目睹日本侵华军总司令冈村宁次在投降书上签了字。
此后，郑洞国兼任京沪警备副总司令，经常往返京沪两地。1946年2月，正指挥大军抢占东北的国民党东北保安司令长官杜聿明因重病在北平就医，特电请郑洞国去东北代其主持军务。同年3月初，郑洞国飞赴锦州就任东北保安副司令长官、代理司令长官职务。
他按既定部署，指挥几十万国民党军队沿北宁路节节推进。3月13日，苏联军队撤出沈阳后，国民党军队立即进占这座东北名城，并很快占领了一度为解放军控制的鞍山、营口、辽阳、海城、大石桥、抚顺等外围重要城市。
此后，国民党军队兵分两路:新1军和71军沿中长路向北进攻;新6军和52军各一部进攻沈阳东南屏障本溪。但这两路军队相继遭到东北民主联军猛烈反击，损失惨重。郑洞国不得不亲赴开原设前进指挥所，指挥北路军队与解放军决战。
杜聿明重病未愈，也匆匆由北平返回沈阳，指挥军事。然而，由于解放军顽强据守四平街，国民党军队屡攻不下，一筹莫展。杜聿明决定暂缓对四平街的攻击，集中兵力使用在本溪方面。
5月上旬，国民党军队终于攻占了本溪。这时解放军部分主力由西丰南下，欲切断国民党军队中长路的后方联络线，开原、铁岭守军告急，杜急委郑洞国为前敌总指挥，率新6军、71军及52军各一部，星夜北上驰援。经双方激烈战斗，解放军放弃了四平街，实行战略撤退，国民党军队乘机占领长春、永吉等许多城镇，与解放军沿松花江对峙，郑亦将指挥所移驻长春。
同年8月，为解除热河解放军对北宁路的威胁，郑洞国又受命在锦州设指挥所，指挥13军、93军及71军各一部，向热河解放军大举进攻。双方激战两月后，解放军主力相继转移，国民党军队控制了热河大部重要城镇。